terapia genetica en enfermedades neurológicas

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La terapia celular para enfermedades neurológicas

KK Jain MD  (Dr. Jain es un consultor en neurología y tiene conflictos de interés a revelar.) Originalmente lanzado 5 de diciembre de 2000; última actualizado 19 de de julio de, 2015; expira el 19 de julio de, 2018

Introducción

Visión de conjunto

La terapia celular para trastornos neurológicos significa el uso de células de origen neural o no neural para reemplazar, reparar o mejorar la función del sistema nervioso dañado. Numerosas tecnologías están involucrados en el desarrollo de terapias celulares. Estos incluyen el uso de células madre y la modificación genética de las células. La implantación de células modificadas genéticamente es una forma de terapia génica . En este artículo se describe el desarrollo de terapias celulares, tanto preclínicos y clínicos, en varios trastornos. La mayor parte del trabajo se ha hecho en la terapia celular de la enfermedad de Parkinson . Otros trastornos neurodegenerativos, tales como derrame cerebral , epilepsia , y las lesiones del sistema nervioso también son susceptibles a la terapia celular.

Puntos clave

• Existen varios tipos de células se han trasplantado en el sistema nervioso para el tratamiento de trastornos neurológicos.
• Las células han sido modificados genéticamente para secretar sustancias terapéuticas in vivo.
• El enfoque actual de las investigaciones sobre las células madre es que pueden reemplazar, reparar o mejorar la función de las células dañadas del sistema nervioso.

Nota histórica y la terminología

La terapia celular para los trastornos neurológicos significa el uso de células de origen neural o no neural para reemplazar, reparar o mejorar la función del sistema nervioso dañado. Esto también se llama neurotransplante, y por lo general se logra mediante el trasplante de las células que están aislados y pueden ser modificados, por ejemplo, mediante la ingeniería genética. La ingeniería de tejidos en el sistema nervioso es la ciencia de diseñar, crear y sistemas en los que se organizan las células neuronales de una manera controlada darse cuenta, para realizar tareas de diagnóstico, paliativas y terapéuticas adecuadas en el sistema nervioso. El objetivo de este artículo es sobre las células utilizadas como agentes terapéuticos. Células modificadas genéticamente que secretan sustancias terapéuticas tales comofactores neurotróficos , o el uso de células como vectores para la terapia génica y vehículos para la administración de fármacos al sistema nervioso central se describen en otros resúmenes clínicos. Una superposición entre la terapia celular, la terapia génica, ingeniería de tejidos, y la medicina regenerativa se aplica al sistema nervioso, así ( Jain 2015 ).

Los lugares de interés histórico en la evolución de la terapia celular para los trastornos neurológicos se muestran en la Tabla 1. En la última década, el trasplante neural ha pasado de ser una técnica experimental para el estudio de la regeneración y plasticidad en el cerebro para los ensayos clínicos en enfermedades neurológicas humanas.

Tabla 1. Evolución histórica de la terapia celular y neuronal Injerto de Trastornos Neurológicos

Año Punto de referencia
1890 Primer intento de injerto neuronal en la Universidad de Nueva York – corteza cerebral derivado de los gatos adultos en los perros adultos – no tuvo éxito ( Thompson 1890 ).
1905 Los experimentos realizados por Saltykow en la Universidad de Basilea mostraron supervivencia de las neuronas durante varios días siguientes autoinjerto de la corteza cerebral en conejos jóvenes ( Bjorklund y Stenevi 1985 ).
1917 La supervivencia de los aloinjertos cerebrales en ratas embrionarias ( Dunn 1917 ).
1940 La supervivencia del fetal de mamíferos CNS tejido trasplantado en el cerebro ( Le Gros Clark 1940 ).
1962 El primer uso del término “célula madre de sangre” en la sangre periférica ( Goodman y Hodgson 1962 ).
1970-1979 Numerosos avances metodológicos. Demostración del restablecimiento de los circuitos neuronales mediante injertos neuronales.
1979 Demostración de que el injerto cerebro podría influir en la función de host-cerebral en un modelo animal de enfermedad neurodegenerativa ( Bjorklund y Stenevi 1979 ).
1981 Las células madre embrionarias primero aisladas de la masa celular interna de blastocistos de ratón en desarrollo ( Evans y Kaufman 1981 ).
1987 Los ensayos clínicos de trasplantes de tejidos fetales humanos dopaminérgico del cerebro en pacientes con enfermedad de Parkinson comenzaron en Suecia ( Lindvall 1988 ).
1988 El trasplante de fetal sustancia negra y de la médula suprarrenal para el núcleo caudado en pacientes con la enfermedad de Parkinson en México ( Madrazo et al 1988 ).
1990 Estriatal injerto fetal en un modelo de primates de la enfermedad de Huntington se demostró que sobrevivir y proporcionar la restitución funcional parcial ( Hantraye et al 1990 ).
1990 Formación de la mielina informó después de un trasplante de glía normal del feto en ratas deficientes en mielina de la médula espinal ( Rosenbluth et al 1990 ).
1991 Mejora informó en un paciente con enfermedad de Huntington tras el trasplante neural fetal (Madrazo 1991 ).
1994 El desarrollo de una línea de células madre inmortalizadas para neurotransplante ( Kershaw 1994 ).
1998 En primer trasplante de células intracerebral de revertir el daño cerebral causado por un accidente cerebrovascular.
1998 Primera descripción de las líneas de células madre embrionarias derivadas de blastocistos humanos ( Thomson et al 1998 ).
2000 Las células madre del cerebro humano aislado directamente de tejido cerebral.
2000 La implantación de células neuronales cultivadas en los cerebros de pacientes con accidente cerebrovascular.
2007 La inducción de líneas de células madre pluripotentes derivadas de células somáticas humanas, lo que facilitará el desarrollo de la terapia con células madre adultas autólogas.
1ª década del siglo 21 Los ensayos clínicos de las células madre adultas en los trastornos neurológicos administran por vía intravenosa, así como implantado directamente en el cerebro.

aspectos clínicos

Descripción

Fuentes de células para trasplante:

Autólogo, es decir, del mismo organismo . Las ventajas del uso de células autólogas son que son bien tolerado y no hay problemas éticos están involucrados. Aunque la oferta es limitada, pueden multiplicarse in vitro.

Alogénico, es decir, de la misma especie . Hay una mayor oferta de células alogénicas, pero las cuestiones éticas están involucradas cuando se utilizan tejidos fetales. Otra desventaja es la reacción inmune, que puede ser superado mediante el uso de fármacos inmunosupresores o encapsulación.

Los xenoinjertos, es decir, de diferentes especies . Un suministro abundante de xenoinjertos está disponible, pero se acompaña de riesgos de transmisión del virus a través de especies nuevas. Además, las reacciones inmunes pueden ser suprimidas por las drogas o enmascarando genéticamente la inmunidad.

Las líneas celulares, es decir, las células inmortalizadas . Hay un suministro infinito de líneas de células, pero crean reacción inmune y la posibilidad de la tumorigénesis. Inmunosupresores, encapsulación, o enmascaramiento genética pueden superar estos inconvenientes.

Varios tipos de células que se utilizan para la implantación de células en los trastornos neurológicos son:

• macrófagos autólogos
• células endoteliales cerebrales
• Las células gliales
• trasplantes de tejidos fetales
• células progenitoras neuronales
• trasplante de células madre
• Las células madre de la médula ósea
• Las células madre de neuroepitelio olfatorio
• Los xenoinjertos
• Las células inmortalizadas

Las neuronas y oligodendrocitos son células diferenciadas terminalmente. Esto significa que una vez que se han diferenciado a partir de sus células precursoras, que no pueden proliferar. Una consecuencia directa de este tipo de diferenciación es que la reparación de células no es posible en las zonas donde la enfermedad neurodegenerativa se ha causado la muerte de las neuronas y oligodendroglia. Las células más importantes para el trasplante son tejidos fetales y células madre.

Linfocitos T. Linfocitos T son capaces de cruzar la barrera sangre-cerebro y pueden ser diseñados para producir el factor de crecimiento nervioso en cantidades comparables a los producidos por los fibroblastos de ingeniería genética. Linfocitos T Engineered se han utilizado como vehículos para suministrar factor de crecimiento nervioso F través de la barrera sangre-nervio endotelial para atenuar experimental autoinmune encefalomielitis ( Flugel et al 2001 ).

Trasplantes de tejidos fetales. Tejido fetal neuronal humano se ha usado para el trasplante en elcuerpo estriado de la enfermedad de Parkinson pacientes. Los factores limitantes son las cuestiones éticas implicadas en la obtención de tejidos fetales humanos, así como la necesidad de inmunosupresión para permitir la supervivencia de tejido transplantado. Una alternativa al trasplante de tejido neonatal es el uso de las células madre neurales derivadas que se han hecho a proliferar en cultivo bajo la influencia del crecimiento de fibroblastos básico. Estos pueden diferenciarse en cualquiera de las células gliales o neuronales, por lo tanto, la sustitución de las neuronas que degeneran en la enfermedad de Alzheimer y Parkinson. Factor de crecimiento epidérmico de respuesta del SNC células madre también pueden desarrollar en oligodendrocitos cuando se trasplantan en la médula espinal postnatal. La exposición de las células madre del SNC a combinaciones de factores tróficos puede dar lugar a injertos neuronales más exitosas.

Trasplante de células madre. Células cerebrales adultos tienen una capacidad limitada para migrar a regenerar y en sitios de lesión. El trasplante de células madre o progenitoras neurales humanas puede ofrecer un método de eludir estas limitaciones debido a que estas células son ambos capaces de migrar y tienen el potencial para convertirse en los componentes celulares del sistema nervioso. Debido maduras, neuronas diferenciadas normalmente no se dividen, ya sea en el cerebro o en cultivo, los esfuerzos se han dirigido a derivar las neuronas normales a partir de precursores neuronales.

Las células madre neurales. Las células madre neurales son células que pueden generar tejido neural o son derivados del sistema nervioso. Existe un considerable interés en la identificación y ubicación precisa de las células madre neurales adultas in vivo. Los estudios que examinan la localización de las células madre neurales son controvertidos y sugieren 2 lugares distintos dentro del cerebro adulto: la capa ependimales que revisten los ventrículos y la capa subependimario inmediatamente adyacente a la epéndimo. Un estudio ha proporcionado el primer mapa completo de una parte de las paredes laterales de los ventrículos laterales (zona subventricle) del cerebro que contiene los astrocitos adultos que potencialmente sirven como células madre neurales ( Quiñones-Hinojosa et al 2006 ). Descubrimiento de la actividad de células de tallo-como en la zona subventricle podría abrir el camino para una serie de tratamientos para el cáncer cerebral, enfermedades neurodegenerativas y daño cerebral. Precursores neuronales tienen varias características que los hacen ideales vectores para la reparación del cerebro.Ellos pueden expandirse clonalmente en cultivo de tejidos, proporcionando un suministro renovable de material para el trasplante. La fusión de tipo específico frecuente y celular de las células madre neurales de los donantes con las neuronas anfitrionas en estudios experimentales en animales podría resultar útil para estudios de investigación y terapia celular básicos ( Brilli et al 2013 ).

Transdiferenciación de células madre procedentes de tejidos no neuronales en neuronas.Ahora también es posible diferenciar las células madre estromales de médula ósea humana en neuronas.Ventajas del uso de células madre de la médula ósea son:

• Estas células se obtienen mediante un procedimiento seguro, eliminando la operación de alto riesgo de obtención de células madre del cerebro.
• El éxito con células madre adultas obvia la necesidad de que el tejido fetal, la eliminación de una serie de preocupaciones éticas.
• El uso de células de médula ósea autóloga elimina la introducción de células extrañas y la necesidad de fármacos inmunosupresores para evitar el rechazo tóxicos.
• el crecimiento celular rápido y auto-renovación en cultivo proporciona una fuente prácticamente ilimitada de las células y elimina la necesidad de inmortalización y el potencial de formación de tumor.

Células adiposas de ratón y células de grasa tomadas de los procedimientos de liposucción humanos pueden transformarse en neuronas después del tratamiento con productos químicos y factores de crecimiento ( Safford et al 2002 ). Experimentos adicionales determinarán cómo las nuevas células reaccionan en un sistema vivo y si van a funcionar como células nerviosas. Su uso será explorado en modelos animales de aguda derrame cerebral y lesiones de la médula espinal.

Ahora se sabe que puede ocurrir neuropoiesis humana postnatal, y las células hematopoyéticas humanas puede transdiferenciarse en neuronas, astrocitos y microglia en un entorno a largo plazo sin la fusión.Células hematopoyéticas humanas trasplantables podrían servir como fuente terapéutica para neuropoiesis regenerativa a largo plazo ( Cogle et al 2004 ).

Debido a sus atributos únicos de la plasticidad y la accesibilidad, las células madre mesenquimales derivadas de médula ósea se diferencian para una variedad de tipos de células neuronales funcionales cuando se trasplantan en el SNC ( Blondheim et al 2006 ). Ellos pueden encontrar uso para la terapia de los trastornos neurodegenerativos.

Mesenquimales células madre. Aunque varios estudios han demostrado que el trasplante de células madre mesenquimales autólogas como resultado una mejora clínica en los trastornos neurodegenerativos, aún no se han definido los mecanismos exactos responsables del resultado beneficioso. Las explicaciones posibles incluyen la sustitución de las células neuronales degeneradas con las células que funcionan, entrega factores tróficos, inmunomodulación, y la inhibición de estrés inflamatorio crónico por las células madre mesenquimales ( Kan et al 2007 ).

Células madre pluripotentes inducidas (iPSCs). Cuatro factores (Oct4, Sox2, NANOG, y Lin28) han demostrado ser suficiente para la reprogramación de células somáticas humanas con las células madre pluripotentes que presentan las características esenciales de las células madre embrionarias. Estas células iPS humanas (hiPSCs) tienen cariotipos normales, la actividad de la telomerasa expreso, marcadores y genes que caracterizan a las células madre embrionarias humanas (hESCs) de la superficie celular expresas, y mantienen el potencial de desarrollo de diferenciarse en derivados avanzados de las 3 capas germinales primarias. iPSCs superar los problemas de falta de fuentes adecuadas de células de donantes, así como el rechazo. Derivación de células madre neurales a partir de células iPS ha proporcionado un nuevo enfoque para la terapia regenerativa ( Jongkamonwiwat y Noisa 2013 ). Debido iPSCs proporcionan las neuronas genéticamente compatibles para el tratamiento de los pacientes, su adecuación a la medicina personalizada. Además de su uso para el tratamiento directo de las enfermedades, sino que también se pueden utilizar para el modelado de la enfermedad y de detección de drogas.

indicaciones

La tabla 2 enumera los trastornos neurológicos susceptibles de terapia celular.

Tabla 2. Trastornos neurológicos susceptibles de Terapia Celular

trastornos cerebrovasculares
• Carrera
Los trastornos neurodegenerativos
Enfermedad de Alzheimer
La esclerosis lateral amiotrófica
Enfermedad de Huntington
• Degeneración macular
enfermedad de Parkinson •
lesiones del SNC
• lesión de la médula espinal
• La lesión cerebral traumática
neurotoxicidad
• quimiocerebro
Varios trastornos neurológicos
• La hipoxia cerebral: la neuroprotección
La parálisis cerebral
Dolor crónico
• trastornos desmielinizantes, por ejemplo, esclerosis múltiple
Epilepsia
trastornos de almacenamiento lisosomal •
• Distrofia muscular
Siringomielia

Contraindicaciones

Ninguno identificado.

resultados

La terapia celular de la esclerosis lateral amiotrófica. Varios factores neurotróficos se han administrado por vía intratecal utilizando células de ingeniería genética. La investigación sobre el posible uso de la terapia de células madre para la esclerosis lateral amiotrófica está en curso. La administración intravenosa de células umbilicales humanos mononucleares de sangre de cordón a un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica se ha demostrado que retrasa la progresión de los síntomas y modestamente prolongada vida útil ( Garbuzova-Davis et al 2008 ). Una dosis adecuada de estas células puede proporcionar un efecto neuroprotector para las neuronas motoras mediante la participación activa en la modulación del huésped inmune respuesta inflamatoria del sistema.

Un pequeño estudio piloto de la recogida y reinfusión de células madre de sangre periférica, movilizado por colonias de granulocitos factor estimulante, se llevó a cabo en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica y no encontró efectos adversos, allanando el camino para un ensayo terapéutico adecuadamente alimentado con un régimen optimizado de granulocitos factor estimulante de colonias (Cashman et al 2008 ). Un aumento en el número de células madre en circulación desde dentro de la médula ósea del cuerpo tiene el potencial de viajar a la zona de la lesión y comenzar la reparación, retrasar la progresión de la esclerosis lateral amiotrófica.

Los resultados de un ensayo de seguridad fase I de las células madre neurales espinales humanos en 12 pacientes con esclerosis lateral amiotrófica apoyan la seguridad procesal de microinyecciones lumbares intraspinales unilaterales y bilaterales ( Riley et al 2012 ). Las evaluaciones clínicas que van desde 6 a 18 meses después del trasplante no mostraron pruebas de aceleración de la progresión de la enfermedad debido a la intervención ( Glass et al 2012 ). Finalización está prevista procediendo a cervicales más lumbares y cervicales microinyecciones combinados en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica.

La terapia celular para la enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson fue el primero en ser tratado por terapia celular. La mayoría de los estudios actuales para la terapia celular de esta enfermedad son preclínica, y una serie de ensayos clínicos se han discontinuado. Un ensayo clínico evaluará la espera de trasplante autólogo de células dopaminérgicas derivadas de células madre neurales humanas en las estructuras del cuerpo estriado afectados de pacientes con enfermedad de Parkinson.

El uso de células madre endógenas para tratar la enfermedad de Parkinson ofrece varias ventajas únicas sobre otras terapias de reemplazo celular ( Mohapel y Brundin 2004 ):

• reacciones inmunológicas se evitan.
• Es un proceso menos invasivo que el trasplante de células.
• Se evita muchos de los problemas éticos que rodean el uso de células embrionarias.

Después de varios estudios clínicos, el uso de células de la médula suprarrenal fetal ha sido más o menos abandonado. Sin embargo, todavía hay muchos retos que superar antes de varios otros tipos de terapia celular pueden ser introducidos en la práctica clínica para la enfermedad de Parkinson. La preocupación por la seguridad de los xenoinjertos condujo a la interrupción del uso de células porcinas. El trasplante de células productoras de dopamina solo es poco probable para aliviar la patología relacionada con la degeneración visto en áreas del cerebro no nigroestriatales y con la participación de otros tipos de neurotransmisores. Sin embargo, si una forma se puede encontrar para reproducir de forma fiable el beneficio sintomático visto en algunos estudios de trasplante fetales, la disponibilidad de un gran número de células madre diferenciadas puede hacer que tales trasplante de una terapia deseable ( Savitt et al 2006 ). La investigación actual es prometedora e indica que esta meta es de hecho posible.

. Los trasplantes de células para la enfermedad de Huntington Los resultados preliminares de los estudios de trasplante de células estriatales fetales son alentadores en algunos pacientes con enfermedad de Huntington; Sin embargo, se requiere la confirmación de estos resultados en un grupo más grande de pacientes. Neuronas fetales humanas se han demostrado para integrar y sobrevivir durante 18 meses después del trasplante en el cerebro de un paciente con la enfermedad de Huntington y estaban intactas por la destrucción celular que rabia alrededor de ellos. En otro estudio, el injerto de células de neuroblastos fetales en 5 pacientes con la enfermedad de Huntington pareció mejorar la función motora y cognitiva en 3 ( Bachoud-Levi et al 2000 ). Se requiere la confirmación de estos resultados en un grupo más grande de pacientes. La supervivencia de las células trasplantadas estriatales fetales humanas se demostró en un estudio de 7 pacientes con enfermedad moderadamente avanzada Huntington ( Hauser et al 2002 ). Tres de estos pacientes desarrollaron un hematoma subdural después de la cirugía de trasplante. Colocaciones estereotáxica de suspensiones de células de eminencia ganglionar fetales humanos se hicieron unilateralmente en el cuerpo estriado de 4 pacientes con pronto para HD moderada ( Rosser et al 2002 ). Este procedimiento se considera seguro y factible pero la evaluación de la eficacia requerirá un seguimiento más largo en un mayor número de pacientes.

Un efecto neuroprotector robusta del trasplante de encapsulado plexo coroideo cerdo se demostró en el modelo de excitotoxicidad roedor de la enfermedad de Huntington ( Borlongan et al 2004 ). Las Biocápsulas actúan como una barrera inmune, lo que permite el cóctel terapéutico de proteínas producidas por las células para dejar la cápsula, pero el sistema inmunológico del cuerpo no pueden rechazar las células, y, por lo tanto, no se requería la inmunosupresión en el tratamiento. Los ensayos clínicos en pacientes se prevén en un futuro próximo mediante el uso de este método.

La terapia celular para la enfermedad de Alzheimer. Células modificadas por ingeniería genética que producen factor de crecimiento nervioso y implantados en estructuras cerebrales basales se han demostrado para revertir los cambios cognitivos asociados con el envejecimiento en los monos rhesus (Conner et al 2001 ). El envejecimiento se asocia con una significativa reducción del 25% en la inervación cortical por los sistemas colinérgicos en monos rhesus, y esto fue restaurada por el factor de crecimiento nervioso. Estos resultados son relevantes para el uso clínico de factor de crecimiento nervioso en la enfermedad de Alzheimer. Un ensayo clínico Fase I, patrocinado por la Universidad de California (San Diego, CA, EE.UU.) y Ceregene Inc. afectan a las células productoras de implantación quirúrgica factor de crecimiento nervioso en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer se completó ( Tuszynski et al 2005 ). El objetivo principal de este estudio fue determinar que el procedimiento es seguro. El objetivo secundario fue determinar si el factor de crecimiento nervioso producida por las células implantadas en el cerebro puede prevenir la muerte de algunas células nerviosas que se ven afectados por la enfermedad de Alzheimer y si se puede mejorar la función de ciertas células del cerebro restantes. Durante el estudio, las células, que originalmente se extraen de la piel del paciente, se modifican genéticamente por viral adeno-asociado vector para expresar el factor de crecimiento del nervio. Las células se administraron a continuación, mediante inyección estereotáctica en el núcleo basal de Meynert. Después de un seguimiento de 3 años de los pacientes tratados en un estudio de fase I, un ensayo de fase II está previsto que comience en 2009. La técnica que se utiliza ahora es más de una terapia génica que la terapia celular como se utiliza un vector viral para la producción in vivo del factor de crecimiento nervioso.

Los trasplantes de células de trastornos desmielinizantes. Varias estrategias de trasplante se han intentado para lograr la remielinización en enfermedades desmielinizantes crónicas tales como la esclerosis múltiple. En el modelo de ratón mutante dysmyelinated, los oligodendrocitos son “globalmente” disfuncional porque carecen de la proteína básica de la mielina que es esencial para la mielinización eficaz.El tratamiento de este, por lo tanto, requiere la sustitución generalizada con oligodendrocitos que expresan la proteína básica de mielina. Entre las enfermedades neurológicas potencialmente accesible por la terapia celular, trastornos de la mielina, incluyendo los pediátricos leucodistrofias , así como demyelinations traumáticas e inflamatorias adultos, pueden presentar los objetivos más atractivos para la terapia basada en células ( Goldman y Windrem 2006 ).

Las células olfativas ensheathing son capaces de mielinizar los axones mielina y apoyar la regeneración de los axones dañados en animales de experimentación. La célula ensheathing olfativo humano representa una nueva célula importante para el desarrollo de la terapia de trasplante para los trastornos desmielinizantes.

La implantación de células madre neuronales en la médula espinal de ratones con desmielinización resultados establecidos en la migración, proliferación y diferenciación de las células en oligodendrocitos maduros, que se asocia con un aumento de la remielinización axonal ( Carbajal et al 2010 ). A macrófago de ratón genéticamente modificado usando un gen humano que expresa el canal de sodio NaVI.5 mejora la recuperación de la encefalomielitis autoinmune experimental, y potencialmente podría desarrollarse como una terapia basada en células para el tratamiento de la esclerosis múltiple ( Rahgozar et al 2013 ).

Un estudio a largo plazo de la terapia inmunosupresora de alta dosis seguida de trasplante autólogo de células hematopoyéticas en la esclerosis múltiple avanzada mostró que una proporción significativa de los pacientes se mantuvo estable durante todo el tiempo hasta 7 años después del trasplante ( Bowen et al 2012 ). La seguridad y la viabilidad de la terapia intravenosa, autólogo de médula ósea de células, sin acondicionamiento previo inmunosupresor, se puso a prueba en un estudio de fase I en 6 pacientes con clínicamente definida, la esclerosis múltiple remitente-progresiva ( Rice et al 2010 ). La terapia fue bien tolerada. Durante un período de 1 año después de la terapia, las puntuaciones de discapacidad clínicos mostraron poca o ninguna mejoría, pero no hubo mejora de multimodal potenciales evocados. Trasplante de células madre hematopoyéticas en forma infantil de la enfermedad de Krabbe se llevó a cabo en 15 pacientes y condujo a una mejora en el neurodesarrollo ( Richards et al 2002 ).

Imilecleucel-T es una inmunoterapia autóloga personalizado basado en células T. Se compone de, la mielina reactiva células T específicas del paciente atenuadas contra péptidos de las 3 proteínas de la mielina primarios: proteína básica de mielina, la mielina de los oligodendrocitos glicoproteína, y proteína proteolipídica que han sido implicados en la patogénesis de células T de la esclerosis múltiple. Antes de su uso, se expanden las células T reactivas mielina, formulado y atenuados (por irradiación) para hacerlos incapaces de replicar, pero viable para la terapia. Estas células T atenuadas se administran en un horario definido de 5 inyecciones subcutáneas. Se espera ser tratado con una nueva serie de vacunas cada año en función de su perfil de la enfermedad o epítopo cambio alterada pacientes. Imilecleucel-T está en ensayos de fase IIB para la esclerosis múltiple secundaria progresiva. Ensayos de Fase IIb para la esclerosis múltiple remitente recurrente mostraron beneficio clínico que no fue acompañada por una mejora en la RM medidas ( Fox et al 2012 ). Se han previsto de fase III de ensayos clínicos en esclerosis múltiple remitente recidivante.

Los trasplantes de células para la lesión de la médula espinal. Considerables avances se han hecho en la última década en la elaboración y evaluación de las estrategias de regeneración de los axones para los pacientes con traumatismos de la médula espinal. Por lo tanto, un número de estudios han establecido que el trasplante de células gliales puede tener consecuencias beneficiosas en modelos experimentales de trauma de la médula espinal y la desmielinización.

Las células T . Células T contra autoinmune CNS péptido asociada a la mielina tienen un efecto neuroprotector en modelos experimentales; es decir, reducir la propagación de los daños y promover la recuperación en la rata lesionada de la médula espinal.

El trasplante de células gliales . Después de daño agudo del SNC por trauma o isquemia, las células gliales y las neuronas mueren, lo que conduce a una ruptura de la integridad del medio ambiente glial; esto limita la regeneración. Áreas Glia-agotado del SNC pueden ser reconstituidas por la introducción de células cultivadas. Cuando se introduce en la sustancia blanca infartado en la médula espinal, los astrocitos progenitoras derivadas de rellenar el área dañada con mayor eficacia que los astrocitos de cultivo de tejidos, a pesar de sus axones no se regeneran en las áreas reconstituidas. Sin embargo, promueven la revascularización y atenúan cicatrización que es un impedimento para la regeneración.

Injertos neurales fetales . Los estudios de trasplante intraespinal en animales experimentales revelan que los injertos de sólidos y la suspensión de los tejidos fetales de varias áreas de neuroeje sobreviven después de la colocación en la médula espinal. Por otra parte, estos injertos madurar, se integran con el SNC del huésped, mejoran el crecimiento de los sistemas específicos del anfitrión, y mejorar la recuperación de la función. Es cuestionable si el trasplante de células fetales se convertiría en un importante método para el tratamiento de lesiones de la médula espinal humana. Los problemas éticos y de procedimiento asociados con la adquisición de tejidos fetales humanos pueden ser formidables.

Los trasplantes de células de Schwann . Para promover el crecimiento y la remielinización, se han trasplantado células de Schwann (el sistema nervioso periférico equivalentes de los oligodendrocitos). Por desgracia, las células de Schwann y oligodendrocitos erigen una barrera inhibitoria cuando se encuentran uno al otro.

Células gliales olfatorias . Un potencial superioridad terapéutica de glia olfativo más de las células de Schwann se ha demostrado mediante experimentos en los que se aumentó de manera espectacular el número de regeneración de los axones que cruzan un sitio de la transección cuando glía envolvente olfativa se colocaron en la interfaz entre un tubo de guía llena Schwann de célula y el dañado médula espinal.

Las células madre embrionarias . Varios estudios han demostrado que el trasplante de células madre embrionarias para reemplazar las neuronas perdidas y otras células de soporte en ratas adultas que se paralizaron parcialmente a través de daño de la médula espinal dado lugar a cierta recuperación de la función de la médula espinal. Introducción de las células madre en el líquido cefalorraquídeo mediante punción lumbar es tan efectiva como la inyección directa en la médula espinal. Un ensayo clínico demostró que la colocación subaracnoidea de las células madre es seguro y sin efectos adversos a largo plazo ( Mehta et al 2008 ).

Células madre de médula ósea . El trasplante de células de médula ósea autólogas se ha llevado a cabo de forma segura en pacientes con lesión de la médula espinal completa crónica, produciendo una ligera mejoría neurológica ( Deda et al 2008 ).

Numerosos estudios experimentales han explorado el uso de células madre para la reparación de lesiones de la médula espinal, pero la esperanza de curar paraplejia en los seres humanos no se ha realizado aún.Debido a la compleja serie de acontecimientos después de la lesión a la médula espinal, es difícil de evaluar cualquier tratamiento. Es difícil excluir los factores que contribuyen a la recuperación parcial en algunos casos debido a factores tales como fibras ahorrado después de la transacción, la resolución de los procesos tales como edema y canalopatías transitorios, y neuroplasticidad. Preguntas importantes que necesitan ser hechas para la evaluación de tales estudios incluyen aquellos acerca de la evaluación de los resultados de una manera ciega y si el seguimiento se llevó a cabo durante al menos 4 meses después de la intervención ( Snyder y Teng 2012 ).

Las células madre mesenquimales . Resultados a largo plazo de 10 pacientes que se sometieron a intramedular de células madre mesenquimales directa trasplante autólogo (MSC) en médula espinal lesionada mostraron que en 3 de ellos hubo una mejora en la potencia del motor de las extremidades superiores y en las actividades de la vida diaria, así como significativa resonancia magnética y cambios electrofisiológicos durante 6 meses de seguimiento ( Park et al 2012 ). Ninguno de los pacientes experimentó ninguna complicación permanente asociado con el trasplante de MSC. Se necesitan más estudios para determinar la importancia clínica de estos cambios de resonancia magnética y los efectos de las MSC trasplantadas en la regeneración axonal.

La lesión cerebral traumática. Trasplante de médula ósea a la corteza cerebral lesionada en modelos de rata de lesión cerebral traumática se ha demostrado que mejora los resultados neurológicos y se ha demostrado que las células de la médula ósea pueden sobrevivir tras el trasplante. Este enfoque tiene el potencial para la aplicación clínica en la lesión cerebral traumática. Un ensayo clínico está evaluando la seguridad y el potencial de las células madre hematopoyéticas autólogas derivadas de la médula para el tratamiento de niños con lesión cerebral traumática ( Harting et al 2008 ).

Stem estrategias de reemplazo celular basados en células tienen un papel potencialmente terapéutico después de una lesión traumática del cerebro, pero el mecanismo por el que las células madre producen su efecto, por ejemplo, a través de la integración en sobrevivir circuitos neuronales, soporte neurotrófico local, o la modificación del microambiente local para mejorar endógeno la regeneración y la neuroprotección, aún no se ha evaluado aún más ( Maegele y Schaefer 2008 ). La supervivencia celular mejorada así como la mejora en el resultado funcional se demostró después de un trasplante de una construcción de células madre neurales que contiene andamio a base de laminina en el cerebro del ratón traumáticamente lesionado ( Tate et al 2009 ). La laminina, una proteína de matriz extracelular, mejora los resultados de la terapia de trasplante de células neuronales. La terapia celular es prometedor para el tratamiento de la lesión cerebral traumática, ya que puede dirigirse a múltiples mecanismos patógenos de una manera sostenida con la reparación de los tejidos dañados, así como la liberación prolongada de sustancias neuroprotectoras ( Jain 2009 ).

Accidente cerebrovascular. Células madre injertadas del SNC pueden sobrevivir y diferenciarse en tejido del SNC maduro dentro del cerebro de rata adulta isquémica con vascularización en y alrededor de los injertos. Este enfoque, por lo tanto, tiene el potencial de ser eficaces en la recuperación de la función en la isquemia cerebral. Las células madre neurales inyectadas en cerebros de ratones sometidos a lesión focal hipóxico-isquémica se integran adecuadamente en la región de la lesión isquémica y expresión de genes foráneos. Se migran preferentemente al sitio de la isquemia y se diferencian en células neuronales perdidos a la lesión, tratando de repoblar la zona del cerebro dañado. El trasplante de células madre neurales exógenos aumenta un proceso de auto-reparación natural en la que el dañado sistema nervioso central intenta movilizar a su propio grupo de células madre. Proporcionar células madre neurales adicionales y factores tróficos puede optimizar esta respuesta. Por lo tanto, las células madre neurales pueden proporcionar un nuevo enfoque para la reconstitución de cerebros dañados por hipoxia-isquemia.La recuperación neuronal humana células madre ayuda después del accidente cerebrovascular a través de la secreción de factores que mejoran la reparación del cerebro y la plasticidad ( Andrés et al 2011 ).Las células probablemente no reemplazan a las células cerebrales perdidas sino que producen sustancias químicas que activan las vías de reparación resulta en la formación de nuevos vasos sanguíneos y células nuevas. Un estudio de las células madre neurales ReN001 en un modelo de carrera roedores reveló efecto dependiente de la dosis en la recuperación del comportamiento, y no se identificaron problemas de seguridad o de toxicología ( Stroemer et al 2008 ).

La mejora funcional puede ocurrir meses después del trasplante de células madre en las que las células injertadas han desaparecido sin evidencia histológica de sustitución del tejido infartado, y esto se ha atribuido a efecto paracrino de las células madre ( Ramos-Cabrer et al 2010 ). Algunos estudios reportan mejoras en la función neurológica con la implantación de células, incluso cuando éste se efectúe hasta 1 mes después del accidente cerebrovascular es inducida ( Kalladka y Muir 2011 ). En un estudio abierto, las células madre mesenquimales autólogas humanas, expandidas en el suero humano autólogo, se inyectaron por vía intravenosa en los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico más de 4 meses después de la aparición, pero volumen de lesión aún se redujo en más de un 20% en 1 semana después de la infusión de células según lo evaluado por resonancia magnética ( Honmou et al 2011 ).

Aunque la terapia celular para el accidente cerebrovascular es prometedor, es probable que requiera alguna forma de terapia de combinación para facilitar la recuperación funcional de la reparación del cerebro para el accidente cerebrovascular. Después de la recanalización de las arterias más grandes por la terapia trombolítica, la terapia celular puede dirigirse a áreas residuales de isquemia debido a la pequeña aterosclerosis recipiente, reducir la muerte celular, y facilitar la plasticidad neuronal, así como la regeneración.

la terapia de células madre endógenas explota la presencia de células madre adultas que ya están presentes en el SNC o el sistema hematopoyético. En el enfoque exógeno, CNS o células madre derivadas de sistemas hematopoyéticos se administran de forma local o sistémica después de la purificación y la propagación en cultivo. Un número creciente de estudios proporcionan evidencia de que las células madre hematopoyéticas, ya sea después de la estimulación de piscinas de células madre endógenas o después de la aplicación exógena de células madre hematopoyéticas (trasplante), mejoran el resultado funcional después de lesiones cerebrales isquémicas. Varios estudios preclínicos que utilizan estrategias basadas en células madre adultas son muy prometedores.

Aunque varios estudios clínicos han demostrado la alta eficiencia y seguridad de las células madre en el tratamiento del accidente cerebrovascular, principalmente mesenquimales células madre, algunas cuestiones relacionadas con la vivienda de células, la supervivencia, el seguimiento, la seguridad y el protocolo óptimo de trasplante de células, tales como la dosis celular y la ventana de tiempo, necesidad ser dirigido. Stem la terapia génica basada en células representa una nueva estrategia terapéutica potencial para el accidente cerebrovascular en el futuro ( Hao et al 2014 ).

Los estudios experimentales han demostrado que la exposición al oxígeno hiperbárico mejora el efecto terapéutico de la terapia con células madre. Una rata neonatal con daño cerebral hipóxico-isquémica se le dio oxígeno hiperbárico a una presión de 2 atmósferas absolutas (ATA) una vez al día durante 1 semana, y los resultados del examen del cerebro mostró que las células madre neurales migran a la corteza y diferenciarse en neurocitos maduros ( Wang y otros, 2009 ). El oxígeno hiperbárico se ha demandado para mejorar los resultados de la terapia de células madre autólogo en pacientes con accidente cerebrovascular, pero no se han realizado ensayos clínicos controlados para probarlo.

Un estudio ha señalado los problemas potenciales con respecto a la traducción de los ensayos clínicos de terapia celular en el accidente cerebrovascular en la práctica clínica ( Burns y Steinberg 2011 ).Quemaduras y Steinberg señalaron que, dada la naturaleza heterogénea inherente de accidente cerebrovascular, los ensayos clínicos pueden carecer de la potencia adecuada. Algunos ensayos se basan en los datos preclínicos de modelos animales que no representan adecuadamente la enfermedad humana.

Epilepsia. Las lesiones del cerebro con epilepsia son objetivos potenciales para la terapia celular. Células embrionarias trasplantes pueden restaurar algunos de los circuitos anormales en animales de experimentación, pero el suministro es limitado para las aplicaciones potenciales humanos. Extractos de células humanas derivadas de tejido adiposo madre han demostrado inhibir la epileptogénesis y convulsiones recurrentes espontáneas en ratones, lo que sugiere el potencial de una terapia basada en células madre, no invasivo para el tratamiento de la epilepsia ( Jeon et al 2011 ).

Crónica del dolor . Se está estudiando la terapia celular, no sólo para mejorar el suministro de moléculas analgésicas, sino también por las posibilidades modificadores de la enfermedad para corregir la patología subyacente que se manifiesta como dolor ( Jain 2008 ).

El objetivo de la terapia es la administración de las células a la ubicación de destino deseable en el sistema nervioso central, en número suficiente para que puedan sobrevivir y restaurar la función perturbada. Las células también se utilizan para secretar sustancias neuroprotectoras y promover la regeneración de la parte dañada del sistema nervioso. Las células también se pueden utilizar para mejorar la ingeniería de tejidos del cerebro en combinación con soportes estructurales. Combinando el uso de andamios con moléculas de la matriz extracelular puede mejorar el control de la proliferación celular, la supervivencia, la migración, la diferenciación y el injerto in vivo ( Delcroix et al 2010 ).

La terapia celular para quimiocerebro. El uso frecuente de la quimioterapia para combatir el cáncer produce disfunción cognitiva severa a menudo referido como “quimiocerebro”, una condición que puede persistir mucho tiempo después de la interrupción del tratamiento en hasta el 75% de los supervivientes.Muchos agentes quimioterapéuticos utilizados para tratar la inflamación de disparo del cáncer en el hipocampo, una región cerebral responsable de muchas capacidades cognitivas, tales como el aprendizaje y la memoria. Esta inflamación puede destruir neuronas y otros tipos de células en el cerebro. Estos compuestos tóxicos también dañan la estructura conectivo de las neuronas y las dendritas, así como axones y alterar la integridad de las sinapsis. Como resultado, las neuronas afectadas son menos capaces de transmitir importantes mensajes neuronales que subyacen en el aprendizaje y la memoria.

Utilizando un modelo de roedor de quimiocerebro, un estudio mostró que el tratamiento con ciclofosfamida crónica inducida decrementos significativos basados en el desempeño en tareas de comportamiento diseñado para interrogar hipocampo y la función cortical, pero el trasplante intrahipocámpica de las células madre neurales humanas resueltos todos los problemas cognitivos cuando los animales fueron probados 1 mes después del el cese de la quimioterapia ( Acharya et al 2015 ). Las células madre neurales migraron en todo el hipocampo, donde sobrevivieron y diferenciarse en múltiples tipos de células neuronales. También activan la secreción de factores de crecimiento neurotróficos que ayudó a reconstruir las neuronas dañadas. Las células injertadas protegidos las neuronas de host, lo que impide la pérdida o la promoción de la reparación de las neuronas dañadas y sus elementos estructurales más finos, se hace referencia a las espinas como dendríticas. Estos experimentos proporcionan la primera evidencia de que el trasplante cerebral de células madre puede revertir los efectos nocivos de la quimioterapia a través de un mecanismo de apoyo trófico que implica la atenuación de la neuroinflamación y la arquitectura neuronal anfitrión preservación. Esta investigación sugiere que las terapias con células madre pueden adoptarse en la clínica para proporcionar alivio a los pacientes que sufren de deterioro cognitivo como resultado de sus tratamientos contra el cáncer.

Ensayos clínicos. A partir de julio de 2015, del Instituto Nacional de Estados Unidos para el sitio web de Salud para los ensayos clínicos ( https://clinicaltrials.gov ) enumera aproximadamente 1.920 previstas, en curso, suspendido o terminado los ensayos clínicos con terapias basadas en células en los trastornos neurológicos. La mayoría de éstos implican tumores cerebrales (1221); el resto incluyen la esclerosis múltiple (167), accidente cerebrovascular (98), lesión de la médula espinal (57), lesión cerebral traumática (31), la enfermedad de Parkinson (57), la enfermedad de Alzheimer (39), distrofia muscular (27), y la esclerosis lateral amiotrófica (45). El resto son los trastornos neurológicos, entre ellos varios síndromes neurogenéticas. Determinados ensayos clínicos de trastornos neurológicos se enumeran en la Tabla 3. Las células madre se utilizan en la mayoría de estos ensayos.

Tabla 3. Ensayos clínicos con terapias a base de células de Trastornos Neurológicos

Enfermedad Tipos de células estado de los ensayos patrocinadores
enfermedad de Alzheimer Implantación de células de ingeniería genética utilizando vector viral adeno-asociado para producir NGF en el cerebro Fase II Ceregene Inc / Universidad de California en
San Diego, CA
enfermedad de Alzheimer La implantación de células encapsuladas que producen NGF en áreas específicas del cerebro con un dispositivo fase Ib NsGene / Karolinska Hospital, Estocolmo
La esclerosis lateral amiotrófica Expansión ex vivo de células madre mesenquimales autólogas y de trasplante en la médula espinal de los seres humanos ensayo exploratorio Universidad de Turín, Italia
La esclerosis lateral amiotrófica La reinfusión de las células madre de sangre periférica movilizadas por factor estimulante de colonias de granulocitos se demostró que era segura Me fase piloto Universidad de la Columbia Británica, Canadá
La esclerosis lateral amiotrófica La inyección de células madre neurales humanas en la médula espinal Fase I Universidad Emery, Universidad de Michigan
La esclerosis lateral amiotrófica inyecciones intratecales e intramuscular de células madre de médula ósea autólogo Fase II completado Neurogen Puzzles y Spine Institute
de Mumbai, India
Autismo La infusión de células madre derivadas de autólogo en bancos de sangre de cordón umbilical Fase II Sutter Neurología Pediátrica
Sacramento, CA
La enfermedad de Batten (un ceroidolipofuscinosis) La implantación de células fetales humanas madre neurales – HuCNS-SC ™ (StemCells Inc) en el cerebro Fase completé Salud y Ciencia de Oregon Universidad
de Portland, OR
Parálisis cerebral Infusión de UCB autólogo se ladeó células madre Fase I Georgia Health Sciences University
Augusta, GA
Distrofia muscular de Duchenne el trasplante de mioblastos Fase I Universidad Laval
de Quebec, Canadá
distrofia muscular Facioscapulo-humeral la inyección de mioblastos en los músculos Fase I Myosix
La distrofia macular (Stargardt) pigmentario de la retina las células epiteliales derivadas de células madre de embriones humanos se implantan quirúrgicamente subretinally Fase II Advanced Cell Technology
Esclerosis múltiple: la forma secundaria progresiva El trasplante de células madre hematopoyéticas Fase I / II Hospital General de
Tesalónica, Grecia
La esclerosis múltiple con neuritis óptica La administración intravenosa de células de médula ósea derivadas de adultos autólogo mesenquimatosas humanas madre Fase I / II Hospital de la Universidad de Cambridge, Reino Unido
Esclerosis múltiple: con recaídas y progresiva Autólogo de células madre de médula ósea ( Rice et al 2010 ) Fase I Universidad de Bristol, Reino Unido
Esclerosis múltiple: la recaída-remisión Imilecleucel-T, una vacuna basada en células T autólogas personalizado Fase III Opexa Terapéutica
distrofia muscular óculo-faríngea la inyección de mioblastos en los músculos fase IIb Myosix
La enfermedad de Parkinson (avanzado) El trasplante autólogo de células dopaminérgicas derivadas de células madre neurales humanas en la región del estriado de pacientes.metabolismo funcional que ha de evaluarse con imágenes PET 18F Dopa Fase II de ensayos prospectivos (en espera) NeuroGeneration
Pelizaeus-Merzbacher enfermedad La implantación de HuCNS-SC ™ en el cerebro Fase I Stem Cell Inc / UCSF
San Francisco, CA
Retinitis pigmentosa NT-501, basado en la tecnología de células encapsuladas, segrega un factor neurotrófico terapéutico Fase II neurotech SA
La lesión medular aguda ProCord: autólogas macrófagos activados, administrados dentro de los 14 días de la lesión Fase II aún más la matrícula suspendida Proneuron Biotecnologías
La lesión medular aguda “Kit de auto-reparación” utilizando células madre adultas Fase I Hospital de San Vicente
Melbourne, Australia
La lesión medular aguda Litio para estimular la regeneración en la fase I

En adición de las células madre extraídas de búsqueda de UCB, se inyectan en la médula en la fase II

Fase I

Fase II

Universidad de Hong Kong

ciudades de China continental, y Taipei

lesión de la médula espinal, crónico Entrega de las células precursoras de la médula ósea autólogas etiquetado con magnéticas de nanopartículas y rastreado con la RM Fase I Sao José dos Campos-Sao Paulo, Brasil
lesión de la médula espinal, crónico Implantación de HuCNS-SC ™ en la médula espinal Fase I / II Stem Cell Inc / Balgrist Hospital de
Zürich, Suiza
lesión de la médula espinal, la paraplejía torácica El trasplante de células de glía envolvente olfativa autólogas en la médula espinal es factible y es seguro hasta 3 años después de la implantación ( Mackay-Sim et al 2008 ) Fase I / II finalizadas Universidad Griffith
Brisbane, Australia
Accidente cerebrovascular: accidente cerebrovascular isquémico agudo ReN001: CTX células madre neurales inyectadas en el cerebro dañado Fase II ReNeuron
Accidente cerebrovascular: accidente cerebrovascular isquémico agudo La administración sistémica de NTx ™ -265 (gonadotropina coriónica humana y epoetina alfa) para estimular el crecimiento y la diferenciación de neuronas nuevas para reemplazar los dañados por el derrame cerebral fase IIb Stem Cell Therapeutics
Accidente cerebrovascular: accidente cerebrovascular isquémico agudo la administración intravenosa periférica de células mononucleares de médula ósea autólogo Fase I Universidad de Texas Health Science Center, Houston
Accidente cerebrovascular: accidente cerebrovascular isquémico agudo Una sola dosis intravenosa de células de médula ósea alogénico mesenquimales Fase I / II Cell Technologies Stemedica
Carrera: isquémica subaguda las células madre mesenquimales autólogas dentro de 2 semanas después del inicio del accidente cerebrovascular Fase II Hospital de la Universidad
de Grenoble, Francia
Accidente cerebrovascular: accidente cerebrovascular agudo debido a la oclusión de la arteria cerebral media La infusión de células CD34 + madre autólogas en la arteria cerebral media entre los días 5 y 9 tras el inicio del ictus Fase I / II Hospital Universitario Central de Asturias, España
Carrera: embolia cerebral Intravenosa trasplante de médula ósea autólogo de células mononucleares Fase I / II en curso Centro Nacional Cardiovascular, Japón
Accidente cerebrovascular: accidente cerebrovascular isquémico estable crónica células estromales modificados (SB623) implantados en el cerebro Fase I / II SanBio Inc
siringomielia trasplante de tejido cerebral fetal en la médula espinal Fase II Universidad de Florida,
Gainesville, FL
La lesión cerebral traumática (TBI) Las células mononucleares de médula ósea autóloga infundido por vía intravenosa en niños con lesión cerebral traumática Fase I Universidad de Texas
en Houston, TX
Lesión cerebral traumática La infusión de células madre derivadas de autólogo se ladeó UCB Fase I Hermann Hospital de
la Universidad de Texas

Aunque se ha avanzado ligeramente observada en muchos pacientes, éstos no eran suficientes para justificar la terapia de células invasoras y posiblemente arriesgada. Por lo tanto, se necesita una mejor comprensión de los mecanismos de acción. Las células trasplantadas pueden ser rastreados mediante el uso de etiquetas especiales y resonancia magnética. Etiquetado de las células madre neurales humanas cultivadas como neuroesferas con nanopartículas magnéticas se demostró que no afectará negativamente a la supervivencia, la migración y la diferenciación o alterar las características electrofisiológicas neuronales ( Guzmán et al 2007 ). Imágenes celulares no invasiva tiene un gran potencial para neurotransplante, ya que permite un seguimiento en tiempo real de las células injertadas así como el seguimiento biodistribución y desarrollo ( Walczak y Bulte 2007 ).

Criterios para la selección de la terapia de células madre para los trastornos neurológicos.Células madre hematopoyéticas autólogas se utilizan en el cuidado rutinario del paciente en oncología y hematología para problemas específicos. Las células madre embrionarias siguen siendo objeto de investigación, y hay restricciones éticas. La mayoría de las terapias con células madre para los trastornos neurológicos en los Estados Unidos se llevan a cabo en los ensayos clínicos como no hay ningún producto comercial aprobado para trastornos neurológicos. Estos procedimientos son, sin embargo, en algunos países extranjeros.

Los criterios de inclusión y exclusión se presentan para cada ensayo clínico. La mayoría de los pacientes remitidos para la terapia de células madre son los que tienen problemas crónicos para los que la terapia convencional no está disponible o no ha sido eficaz. Los ejemplos incluyen accidente cerebrovascular crónica y lesiones de la médula espinal con déficits neurológicos fijos, y el objetivo es explorar la posibilidad de regeneración. pacientes con ictus agudo pueden ser los que no se ha clasificado para las terapias establecidas, y trasplante de células madre puede ser utilizado en la lesión medular aguda como una estrategia combinada de regeneración / neuroprotector modificador de la enfermedad.

Turismo de células participación de los pacientes con trastornos neurológicos tallo. Evaluación de tallo productos celulares fuera de los Estados Unidos se ve ensombrecido por el turismo de células madre, que es un fenómeno bien conocido y ha sido objeto de un intenso escrutinio en los últimos años siguientes informes de charlatanería, sin fundamento reclamaciones y eventos médicos adversos. Los proveedores de las intervenciones basadas en células madre varían ampliamente en sus afirmaciones acerca de las condiciones que pueden ser tratadas, el grado de mejora, y los tipos de células y protocolos utilizados, pero hay muchos anuncios de procedimientos médicos que nunca han sido probados eficaces en diseño adecuado ensayos clínicos. La inacción y complicidad ocasional por parte del gobierno y los establecimientos médicos en algunos países, sin embargo, han hecho de la aplicación, autocontrol, y el mantenimiento de los estándares de calidad problemáticos. Actualmente, tallo turistas celulares se dirigen a China, Tailandia, Panamá y Rusia. La terapia celular es una parte importante de la industria del turismo médico, y los americanos eran el mayor segmento de turistas médicos.

Condiciones para las cuales se llevan a cabo terapias con células madre incluyen hemiplejia debido alinfarto cerebral y paraplejia debido a la lesión de la médula espinal.

Efectos adversos

Con la excepción de los trasplantes autólogos, el rechazo es el evento adverso principal, con los trasplantes de células. Las células madre implantadas pueden ser tumorigénicos. El desarrollo de un tumor cerebral glioneural derivado de células madre de un donante se ha informado en un paciente afectado por la ataxia telangiectasia 4 años tras repetidas trasplantes de células madre neurales fetales (Amariglio et al 2009 ). Los estudios moleculares y citogenéticos mostraron que el tumor era de origen no hospedante, lo que sugiere que se deriva de las células trasplantadas.

En general se cree que iPSCs son poco probable que tenga potencial tumorigénico. Sin embargo, las comparaciones de la diferenciación neuronal in vitro de hiPSCs y hESCs mostraron que algunos clones hiPSC retenidos un número significativo de células no diferenciadas, incluso después de la diferenciación neuronal, y formó teratoma cuando se trasplantan en cerebros de ratón ( Koyanagi-Aoi et al 2013 ).Estos clones hiPSC diferenciación defectuosa se caracterizaron por altos niveles de expresión de varios genes, incluyendo aquellos expresados a partir de repeticiones terminales largas de retrovirus endógenos humanos específicos. Estos deben ser identificados y eliminados antes de las aplicaciones en la medicina regenerativa.

Consideraciones Especiales

Edad. La terapia celular se ha utilizado en los niños, así como los ancianos sin ningún aumento del riesgo debido a la edad.

El embarazo. Normal del embarazo ha sido reportado después de la terapia de células madre con éxito en mujeres con cáncer. Teniendo en cuenta la amplia variedad de células utilizados, así como las condiciones para las que se utilizan, las decisiones acerca de cada paciente embarazada debe hacerse sobre una base individual. Por ejemplo, la terapia de células madre alogénicas conlleva el riesgo de reacción del injerto contra el huésped, que puede ser perjudicial si se produce durante el embarazo.

Anestesia. La anestesia se utiliza durante los procedimientos de neurocirugía para el trasplante de células en el cerebro, y no hay precauciones especiales anestésicos

base científica

El efecto beneficioso de la terapia celular se explica por 2 mecanismos:

(1) Un factor difusible en el tejido trasplantado
(2) Establecimiento de conexiones neuronales entre el tejido trasplantado y el anfitrión

El efecto de la terapia celular varía en los trastornos neurológicos que se requiera la regeneración y reparación.

Fundamento de la terapia celular para trastornos neurológicos. Muchas enfermedades delsistema nervioso central , en particular los de factores genéticos, metabólicos, o la etiología infecciosa e inflamatoria, se caracteriza por la degeneración o disfunción neuronal “global”. Terapia requerirá una sustitución generalizada de células neurales, un desafío no se considera convencionalmente como susceptibles de trasplante neural. Ratones mutantes caracterizados por la enfermedad de la sustancia blanca del SNC amplia proporcionan modelos ideales para probar la hipótesis de que los nervios trasplante de células madre podría compensar tipos de células neurales defectuosas en neuropatologías que requieren el reemplazo de células en todo el cerebro.

Referencias citadas

Acharya MM, Martirosian V, Chmielewski NN, et al. Trasplante de células madre invierte la disfunción cognitiva inducida por quimioterapia. Cancer Res 2015; 75:. 676-86 PMID 25687405

Amariglio N, Hirshberg A, Scheithauer BW, et al. Donantes de derivados de tumor cerebral después de un trasplante de células madre neuronales en un paciente con ataxia telangiectasia. PLoS Med 2009; 6 (2):. E1000029 PMID 19226183

Andres RH, Horie N, Slikker W, et al. Las células madre neurales humanas mejoran la plasticidad estructural y el transporte axonal en el cerebro isquémico. Cerebro 2011; 134 (Pt 6):. 1777-1789 PMID 21616972

Bachoud-Levi AC, Rémy P, Nguyen JP, et al. Motor y mejoras cognitivas en pacientes con enfermedad de Huntington después del trasplante neural. Lancet 2000; 356: 1975-9. PMID 11130527

Un Bjorklund, Stenevi U. La reconstrucción de la vía nigroestriatal de la dopamina de la sustancia negra de los trasplantes intracerebrales. Brain Res 1979; 177:. 555-60 PMID 574053

Un Bjorklund, Stenevi U. intracerebral injertos neuronales: una perspectiva histórica. En: Bjorklund A, T Stenevi, editores. injerto Neural en SNC de mamíferos. Amsterdam: Elsevier, 1985: 3-14.

Blondheim NR, Levy YS, Ben-Zur T, et al. Las células madre mesenquimatosas humanas expresan genes neuronales, lo que sugiere una predisposición neural. Las células madre Dev 2006; 15: 141-64. PMID 16646662

Borlongan CV, Skinner SJM, Geaney M, et al. Neuroprotección por plexo coroideo encapsuladas en un modelo de roedor de la enfermedad de Huntington. Neuroreport 2004; 15: 2521-5. PMID 15538187

Bowen JD, Kraft GH, Wundes A, et al. El trasplante autólogo de células hematopoyéticas después de la terapia inmunosupresora de dosis alta para la esclerosis múltiple avanzada: resultados a largo plazo.Transplante de Médula Ósea 2012; 47 (7):. 946-51 PMID 22056644

Brilli E, Reitano E, Conti L, et al. Las células madre neuronales injertadas en el cerebro adulto de fusible con las neuronas endógenas. Las células madre Dev 2013; 22 (4):. 538-47 PMID 23009360

Quemaduras TC, Steinberg GK. Células madre y accidente cerebrovascular: oportunidades, desafíos y estrategias. Expert Opin Biol Ther 2011; 11: 447-61. PMID 21323594

Carbajal KS, Schaumburg C, Strieter I, J Kane, Lane TE. La migración de las células madre neuronales injertadas está mediada por CXCL12 señalización a través de CXCR4 en un modelo viral de la esclerosis múltiple. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2010; 107 (24):. 11068-73 PMID 20534452

Cashman N, Tan LY, Krieger C, et al. Estudio piloto de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) -mobilized células madre de sangre periférica en la esclerosis lateral amiotrófica (ALS). Músculo Nervio 2008; 37 (5):. 620-5 PMID 18335482

Cogle CR, Yachnis AT, Laywell ED, et al. Transdiferenciación de médula ósea en el cerebro después del trasplante: un estudio retrospectivo. Lancet 2004; 363 (9419):. 1432-7 PMID 15121406

Conner JM, Darracq MA, Roberts J, et al. Nontrophic acciones de las neurotrofinas: crecimiento nervioso entrega gen del factor subcortical se invierte la degeneración relacionada con la edad de los primates inervación colinérgica cortical. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2001; 98: 1941-6. PMID 11172055

Deda H, Inci M, Kurekci A, et al. El tratamiento de pacientes con lesiones de la médula espinal crónicas con autólogo de células madre hematopoyéticas trasplante de médula ósea procedentes de: 1-año de seguimiento. Cytotherapy 2008; 10 (6):. 565-74 PMID 18615345

Delcroix GJ, Schiller PC, Benoit JP, Montero-Menei CN. La terapia con células de adultos para cerebrales daños neuronales y el papel de la ingeniería de tejidos. Biomateriales 2010; 31 (8):. 2105-20 PMID 20005569

Dunn EH. resultados primarios y secundarios en una serie de intentos de trasplantar corteza cerebral en la rata albina. J Comp Neurol 1917; 27: 565-82.

Evans M, M. Kaufman, el cultivo continuo de células pluripotentes a partir de embriones de ratón.Naturaleza 1981; 292:. 154-6 PMID 7242681

Flugel A, Matsumuro K, Neumann H, et al. La actividad anti-inflamatoria de factor de crecimiento nervioso en la encefalomielitis autoinmune experimental: inhibición de la migración de monocitos transendotelial. Eur J Immunol 2001; 31:. 11-22 PMID 11169433

Fox E, D Wynn, Cohan S, D Arroyuelo, McGuire D, Markowitz C. Un ensayo clínico aleatorizado de la terapia autóloga de células T en la esclerosis múltiple: análisis de subconjuntos y las implicaciones para el diseño de los ensayos. Mult Scler 2012; 18:. 843-52 PMID 22065170

Garbuzova-Davis S, Sanberg CD, Kuzmin-Nichols N, et al. Tratamiento humano de sangre de cordón umbilical en un modelo de ratón de ALS: optimización de la dosis de células. PLoS ONE 2008; 3 (6):. E2494 PMID 18575617

Glass JD, Boulis NM, Johe K, et al. Lumbar inyección intraespinal de las células madre neuronales en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica: resultados de un ensayo de fase I en 12 pacientes. Stem Cells 2012; 30:. 1144-1151 PMID 22415942

Goldman SA, Windrem MS. La terapia de reemplazo celular en la enfermedad neurológica. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2006; 361 (1473):. 1463-1475 PMID 16939969

Goodman JW, Hodgson GS. La evidencia de las células madre en la sangre periférica de los ratones.Sangre 1962; 19:. 213-7 PMID 13900318

Guzman R, Uchida N, Bliss TM, et al. El seguimiento a largo plazo de las células madre neurales humanas trasplantadas en contextos de desarrollo y patológicos con resonancia magnética. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2007; 104 (24):. 10211-6 PMID 17553967

Hantraye P, Riche D, Maziere M, et al. Un modelo de primates de la enfermedad de Huntington: estudios de comportamiento y anatómicas de las lesiones unilaterales de excitotoxicidad el caudado-putamen en el babuino. Exp Neurol 1990; 108:. 91-104 PMID 2139853

Hao L, Zou Z, Tian H, Zhang Y, Zhou H, Liu L. Stem terapias basadas en células para el accidente cerebrovascular isquémico. Biomed Res Int 2014; 2014:. 468748 PMID 24719869

Harting MT, Baumgartner JE, Vale la pena LL, et al. Terapias celulares para la lesión cerebral traumática.Neurosurg Focus 2008; 24 (3-4):. E18 PMID 18341394

Hauser RA, Furtado S, Cimino CR, et al. Bilateral trasplante estriatal fetal humano en la enfermedad de Huntington. Neurología 2002; 58:. 687-95 PMID 12058114

Honmou O, Houkin K, Matsunaga T, et al. La administración intravenosa de suero de auto-expandido células madre mesenquimales autólogas en el accidente cerebrovascular. Cerebro 2011; 134 (Pt 6):. 1790-807 PMID 21493695

Jain KK. La terapia celular para el dolor. Expert Opin Biol Ther 2008; 8 (12):. 1847-1853 PMID 18990072

Jain KK. La terapia celular para el trauma del SNC. Mol Biotechnol 2009; 42 (3):. 367-76 PMID 19330468

Jain KK. La terapia celular. Basilea Suiza: Jain PharmaBiotech Publicaciones de 2015.

Jeon D, Chu K, Lee ST, et al. Un extracto libre de células a partir de células madre adiposas humanos protege a los ratones contra la epilepsia. Epilepsia 2011; 52 (9):. 1617-1626 PMID 21777228

Jongkamonwiwat N, Noisa P. Biomédica y promesas clínicas de las células madre pluripotentes humanas para los trastornos neurológicos. Biomed Res Int 2013; 2013:. 656531 PMID 24171168

Kalladka D, Muir KW. Terapia de células madre en el ictus: el diseño de ensayos clínicos. Neurochem Int 2011; 59 (3):. 367-70 PMID 21453739

Kan I, E Melamed, D. Offen autotrasplante de células madre de médula ósea procedentes como terapia para enfermedades neurodegenerativas. Handb Exp Pharmacol 2007; 180:. 219-42 PMID 17554511

Kershaw TR, Rashid-Doubell M, Sinden JD. Immunocharacterization de las células neuroepiteliales de hipocampo de ratones transgénicos H-2Kb-tsA58. Neuroreport 1994; 5: 2197-200. PMID 7865776

Koyanagi-Aoi M, Ohnuki M, Takahashi K, et al. Fenotipos de diferenciación defectuosa revelados por análisis a gran escala de las células madre pluripotentes humanas. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2013; 110 (51):. 20569-74 PMID 24259714

Le Gros Clark WE. La diferenciación neuronal en el tejido cortical fetal implantado. J Neurol Psiquiatría 1940; 3: 263-84.

Lindvall O, S Rehcrona, Gustavi B, et al. Injertos mesencefálicas ricas en dopamina fetal en la enfermedad de Parkinson. Lancet 1988; 2: 1483-4. PMID 2904587

Mackay-Sim A, Féron F, Cochrane J, et al. El trasplante autólogo de células olfativas en ensheathing paraplejia humana: un ensayo clínico de 3 años. Cerebro 2008; 131 (Pt 9):. 2376-86 PMID 18689435

Madrazo I, franco-Biurland RE, Cuevas E, et al. injertos neurales fetales para el tratamiento de la enfermedad de Huntington (EH) – informe del primer caso. Soc Neurosci Abstr 1991; 17: 902.

Madrazo I, León V, Torres C, et al. El trasplante de sustancia negra fetal y médula suprarrenal al núcleo caudado en dos pacientes con la enfermedad de Parkinson. N Engl J Med 1988; 318: 51. PMID 3336384

Maegele M, Schaefer U. Tallo estrategias de reemplazo celular basados en células después de una lesión cerebral traumática (TBI). Minim invasiva Ther Technol Allied 2008; 17 (2):. 119-31 PMID 18465446

Mehta T, Feroz A, Thakkar U, Vanikar A, Shah V, la colocación Trivedi H. subaracnoidea de las células madre en los trastornos neurológicos. Trasplante de Proc 2008; 40:. 1145-7 PMID 18555135

Mohapel P, las células madre endógenas Brundin P. Aprovechamiento para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos de los ganglios basales. Parkinsonismo Relat Disord 2004; 10 (5):. 259-64 PMID 15196503

Parque JH, Kim DY, Sung IY, et al. Resultados a largo plazo del tratamiento con lesión de médula espinal utilizando células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea en los seres humanos. Neurocirugía 2012; 70:. 1238-1247 PMID 22127044

Quiñones-Hinojosa A, Sanai N, Soriano Navarro-M, et al. Composición celular y arquitectura celular de la zona subventricular humano adulto: Un nicho de células madre neurales. J Comp Neurol 2006; 494:. 415-34 PMID 16320258

Rahgozar K, E Wright, Carrithers LM, Carrithers MD. La mediación de la protección y la recuperación de la encefalomielitis autoinmune experimental por los macrófagos que expresan el canal de sodio dependiente de voltaje Nav1.5 humana. J Neuropathol Exp Neurol 2013; 72 (6):. 489-504 PMID 23656992

Ramos-P Cabrer, Justicia C, D Wiedemann, Hoehn M. Tallo de mediación celular de la recuperación funcional después del accidente cerebrovascular en la rata. PLoS ONE 2010; 5 (9):. E12779 PMID 20877642

Rice CM, Mallam EA, whone AL, et al. La seguridad y la viabilidad de la terapia celular autólogo de médula ósea en la esclerosis múltiple remitente-progresiva. Clin Pharmacol Ther 2010; 87 (6):. 679-85 PMID 20445531

Richards K, J Kurtberg, Provenzale JM, et al. Mejora el desarrollo neurológico después de un trasplante de células madre hematopoyéticas neonatal de la enfermedad infantil de Krabbe. Neurología 2002; 58 (Suppl 3): A8.

Riley J, Federici T, Polak M, et al. Intraespinal de trasplante de células madre en la ELA: un ensayo de fase I de seguridad, notas técnicas y de seguridad lumbar resultados. Neurocirugía 2012; 71 (2):. 405-16PMID 22565043

Rosenbluth J, Hasegawa M, Shirasaki N, et al. Formación de la mielina después de un trasplante de glía normal del feto en médula espinal de ratas con deficiencia de mielina. J Neurocytol 1990; 19:. 718-30PMID 2077113

Rosser AE, Barker RA, Harrower T, et al. El trasplante unilateral de tejido fetal humano primario de cada cuatro pacientes con la enfermedad de Huntington: NEST-Reino Unido informe de seguridad ISRCTN sin 36485475. J Neurol Neurosurg Psiquiatría 2002; 73:. 678-85 PMID 12438470

Safford KM, Hicok KC, Safford SD, et al. Diferenciación neurogénica de murino y células del estroma derivadas de tejido adiposo humano. Biochem Biophys Res Commun 2002; 294: 371-9. PMID 12051722

Savitt JM, Dawson VL, Dawson TM. Diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Parkinson: moléculas a la medicina. J Clin Invest 2006; 116:. 1744-1754 PMID 16823471

Snyder EY, Teng YD. Células madre y reparación de la médula espinal. N Engl J Med 2012; 366: 1940-2.PMID 22591301

Stroemer P, Esperanza A, S Patel, Pollock K, Sinden J. Desarrollo de una línea de células madre neurales humanas para su uso en la recuperación de la discapacidad después del accidente cerebrovascular. Frente Biosci 2008; 13:. 2290-2 PMID 17981710

Tate CC, Shear DA, Tate MC, Archer DR, Stein DG, LaPlaca MC. Laminina y fibronectina andamios mejorar el trasplante de células madre neurales en el cerebro lesionado. J Tissue Eng Regen Med 2009; 3 (3):. 208-17 PMID 19229887

Thompson WG. injerto cerebro éxito. NY Med J 1890; 51: 701.

Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, et al. Líneas de células madre embrionarias derivadas de blastocistos humanos. Ciencia 1998; 282:. 1145-7 PMID 9804556

Tuszynski MH, Thal L, Pay M, et al. Una fase 1 ensayo clínico de terapia génica factor de crecimiento nervioso para la enfermedad de Alzheimer. Nat Med 2005; 11:. 551-5 PMID 15852017

Walczak P, Bulte JW. El papel de la formación de imágenes no invasiva celular en el desarrollo de terapias basadas en células para los trastornos neurodegenerativos. Neurodegener Dis 2007; 4 (4):. 306-13 PMID 17627134

Wang XL, Yang YJ, Xie H, XH Yu, Wang QH. El oxígeno hiperbárico promueve la migración y diferenciación de las células madre neurales endógenas en ratas recién nacidas con daño cerebral hipóxico-isquémica.Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2009; 11 (9):. 749-52 PMID 19755026

** Las referencias especialmente recomendados por el autor o editor para lectura general.

Otros temas a tener en cuenta

La terapia génica
neurotrófico factores de
Principios de regeneración y reparación en el sistema nervioso regeneración y reparación en el SNCtratamiento de neurotrauma con factores neurotróficos

2 comentarios

  1. jose javier /

    Buenos dias compis,me llamo jose de españa 33 años y Bombero de profeison,sufri una lesion medular por compresion parcial nivel T7 incompleta. Estoy a base de tratamiento con celulas madres de mi medula osea y PRP y hemos conseguido que mi medula espinal se recupere de mi lesion y ya no tenga la compresion de la lesion ahora esta descomprimida. Estoy buscando tratamiento de celulas madres de otro metodo de implante diferente a fluoroscopia o a otro tipo de celulas madres que me funcionarian para volver a inervar mis nervios ya que la medula espinal esta recuperada. espero que me podais ayudar compis¡
    graciasss

    • Hola buenos Días
      Este tema aún con el conocimiento actual no se ha extendido sus avances de forma generalizada
      Recientemente en Neurology Today se publicó un método de rehabilitación basado en estimulación multisegmentaria en cadencia secuencial
      Solo hay 3 pacientes en este ensayo
      Pronto le diré a donde se encuentra este sitio en los Estados Unidos
      En terapia genética hay avances moleculares pero no llega un trabajo en fase 3 aún
      Eva Anderman presentó en la academia Norteamericana 5 pacientes con infiltraciones lumbares y cervicales de células madres de productos fetales pero no se ha extendido a más pacientes
      El mayo del 2019 se presentará un laboratorio de genetica que abrirá la oportunidad a pacientes extranjeros pero aún deberemos esperar
      Al estar esta oportunidad lo postearemos aquí en nuestra página web

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